服毒酒自杀，遗体被其食客偷偷安葬在洛邑北邙山。

嬴政对於吕不韦的旧部，与参加吕不韦葬礼的宾客，采取下列措施：对於出身自六国的吕不韦门客，一律驱逐出境。对於俸禄在六百石以上的秦国官员，剥夺其爵位，流放至房陵。对於俸禄在五百石以下的秦国官员，若未参与吕不韦葬礼，同样流放至房陵，但不剥夺其爵位。

自嫪毐及吕不韦相继死去后，嬴政怒气稍歛，就让流放到蜀地的嫪毐门客都回到京城咸阳，并警告其臣下若胆敢像吕不韦、嫪毐等人不遵从正道处理国事的话，就会剥夺其官职，家人充当为奴。

至此，嬴政彻底扫清了威胁自己皇位宝座的因素，大权独揽，成为秦国名实相符的君主。

尽管嬴政即位初年年龄尚糼，但其麾下秦军并未停止扩张的步伐，例如秦国将领蒙骜分别在秦王政三年（公元前244年）攻取韩国十三城，以及在秦王政五年（公元前243年）攻取魏国二十城，并在该地设置东郡。

郑国渠在公元前246年（秦王政元年）开始建造，位於今日中国陕西省泾阳县上然村泾出口一带。建议者为来自韩国的水利专家郑国，其真正身份是韩国的细作。

当时三晋之一的韩国听说秦国喜欢大兴土木，就想以建渠消耗秦国的国力，使秦国无法向东用兵，韩国便让水工郑国找机会游说秦国，让秦国凿通泾水，从中山以西到瓠口修一条水渠，出北山向东流入洛水长三百余里，用来灌溉农田。

工程进行途中，郑国的阴谋被发觉，嬴政打算杀掉郑国。郑国指自己虽然是为韩国做细作而来，但建渠不会为韩国延续多少国祚，而渠建成以后的确会对秦国大为有利。

实际上以秦国之强，也免不了受到自然灾害的烕胁，秦王政四年（公元前243年）发生的特大蝗灾导致瘟疫流行，甚至逼使嬴政下诏鼓励老百姓纳粟受爵，在某程度上说明在关中地区建渠，以抵御自然灾害的必要性，因此嬴政最终命令郑国继续把渠修成。

自渠成后，淤积混浊的泾河水被引至灌溉两岸低洼的盐硷地，面积达四万多顷，亩产达到了六石四斗。从此关中成为沃野，再没有饥荒年份，为并吞六国打下坚实基础，该渠也因此被命名为郑国渠。

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